肖俊宇荣获“药明康德生命化学研究奖-杰出成就奖”
2021年12月18日，第十五届“药明康德生命化学研究奖”颁奖典礼在“云端”举办。北京未来基因诊断高精尖创新中心(ICG)、北京大学生命科学学院肖俊宇研究员荣获“杰出成就奖”。肖俊宇研究员阐明了免疫球蛋白IgM和IgA分子的组装、转运以及被肺炎链球菌蛋白识别的结构生物学基础，系统分析了一系列新冠病毒中和抗体的分子机制，为开发高活性新冠病毒中和抗体以及抗体鸡尾酒疗法设计奠定了基础。
肖俊宇，现任北京未来基因诊断高精尖创新中心、北京大学生命科学学院、北大清华生命科学联合中心研究员。肖俊宇团队专注于结构免疫学研究，阐明了人体分泌型免疫球蛋白IgM和IgA分子组装、黏膜转运、以及被肺炎链球菌蛋白识别的基础，并同谢晓亮院士等合作，分析了一系列新冠病毒中和抗体的分子机制，其中包括高活性中和抗体BD-368-2识别spike蛋白的机制，为抗体鸡尾酒疗法的设计奠定了基础，在Science、Cell、Cell Research、PNAS、Nature Communications等国际著名期刊发表了多篇论文。
所谓结构生物学，就是用解构的办法，在原子、分子水平上看清楚蛋白质等大分子的精细结构和工作机制，通过深入理解这些大分子如何在生命活动中进行工作，不断探索和研究生命现象的本质。结构生物学是20世纪最伟大的科学成就之一，它标志着人类距离生命起源和遗传核心的生命本质又迈进了一步。
在肖俊宇看来，结构生物学正是生命科学研究中“最有力的工具”之一，面对不断涌现的新的科学问题，通过结构生物学的手段从微观视角探索生命的本真，获得一些新的启示，从而为生物学研究打开新的大门，引领新的方向。 肖俊宇通过生物化学和结构生物学手段研究与人体疾病密切相关的蛋白分子，尤其在激酶和免疫球蛋白（Ig，Immunoglobulin）方向取得了重要贡献。近日，第十五届“药明康德生命化学研究奖”在“云端”揭晓，肖俊宇凭借在免疫球蛋白IgA和IgM的分子组装、粘膜运转和细菌蛋白识别以及新冠中和抗体的分子机制解析上取得的突出成绩，获得杰出成就奖。
交叉碰撞——持续探索生物学未知领域
生物学的研究是理性的，尤其是在对精密性要求格外严苛的结构生物学领域。但是，对肖俊宇而言，最初走上生命科学研究道路时，有一定的偶然性。
“高考之前报志愿时，老师提示了我几个应该关注的领域，当时受限于眼界，对哪个领域了解的都不是特别多，只是感觉自己对生物学会更有兴趣。现在想也是比较幸运，我确实喜欢科研的自由自在，可以按照自己的想法不断去尝试。”此后，在北京大学生命科学院攻读本科期间，肖俊宇开始初步接触结构生物学和结构基因组学，发现“在微观层面揭开一个未知蛋白的神秘面纱，是一件很有成就感的事情”，也是从那时起，他早早确立了研究结构生物学的学术目标。
谈及自己的导师们时，肖俊宇常感叹到自己的幸运，“在利用X射线衍射法研究生物大分子结构的过程中，要‘知其然并知其所以然’还是很困难的。而密歇根大学的Zhaohui Xu老师非常注重学生的基础培养，在理论和实践方面都给与我了耐心的指导，让我得到了系统的训练。”
结构生物学的工作在公众眼里或许枯燥而模式化，但肖俊宇却觉得并非如此。“每个蛋白或蛋白复合体都有自己的脾气秉性，都需要深入探究和摸索。”肖俊宇介绍道，“想要解析一个蛋白或蛋白复合体的结构，必须要从既往的研究文献中汲取经验和灵感，尝试不同的实验条件和策略。甚至包括后续的计算，对各种数据的处理，也有很多技巧，需要科研人员持续的投入思考，最终才能实现一个适配模型的搭建。”
肖俊宇研究员一直坚信，结构生物学作为一门典型的交叉学科，本质上是为了理解生物大分子的生物化学机制。博士后期间，肖俊宇师从国际生物化学领域的顶尖学者Jack Dixon。在Jack Dixon实验室，学科交叉的特色体现得淋漓尽致。彼时，Dixon实验室集结了一众不同学科和技术背景的人才。同门之间跨学科的交叉碰撞，常常迸发出新的思维火花，不断丰富和拓展着肖俊宇的科研视野，也激发他运用结构生物学的技术去理解生物学中更多的未知。
2014年，肖俊宇回到母校北京大学，出任生命科学学院研究员，开始分泌系统内重要蛋白、特别是分泌系统内新型激酶的结构与功能研究。期间，肖俊宇系统研究了一系列人体分泌途径新型激酶家族成员，揭示了它们活性调节和底物识别的机制，并揭示了其中一些成员的遗传突变导致人体疾病的原因。特别是，其中一个蛋白Fam20A的变异会引起人体肾脏发育的疾病。在与北大医院肾脏内科赵明辉、张宏等知名专家的一次跨学科交流中，肖俊宇获得了重要的启发：站在临床的角度看，免疫领域未能突破的科研瓶颈还有很多，相关的患者人数也远超此前研究的Fam20导致的疾病。于是，本着真正从临床需求出发指导基础研究的原则，肖俊宇开始了对于免疫相关蛋白的探索。
解构分泌型抗体——为药物设计提供新路径
免疫球蛋白（Ig，Immunoglobulin），即抗体，属于免疫活性分子中的一类。人的体内抗体种类丰富，临床中最常接触到当属IgG抗体，也是血液中含量最高的一种抗体。通常，大分子药物也主要以IgG的形式进行开发，但实际上，根据重链基因的不一样，人体内还有IgA、IgM、IgD、IgE等免疫球蛋白形式，在不同的场合发挥功能。其中，IgM和IgA作为两类重要免疫球蛋白，在人体免疫系统中发挥着重要作用。IgM是体液免疫的“第一道防线”, 也可以被分泌到黏膜上发挥功能；而IgA则是黏膜上最为主要的抗体。区别于包括IgG在内的其他免疫球蛋白，IgM和IgA均以多聚体的形式发挥功能。在J链（将单体Ig分子连接为多聚体的链接链）存在的情况下，IgM形成稳定五聚体，而IgA主要形成二聚体。同时，J链还在由多聚免疫球蛋白受体pIgR介导的IgM和IgA的黏膜转运过程中扮演重要角色。
近年来，肖俊宇课题组系统研究了IgM和IgA组装、转运、及与病原体蛋白的相互作用，通过单颗粒冷冻电镜技术，首次解析了人源IgM-Fc五聚体/J链/分泌组份三元复合体的高分辨率结构。这一工作颠覆了业内对IgM五聚体的传统理解，阐明了J蛋白调节IgM和IgA多聚化的分子机制，并揭示了pIgR特异性识别并转运IgM和IgA的基础。这些结果不仅为深入理解IgM和IgA的生物学功能奠定了基础，同时更对基于IgM和IgA抗体的药物设计提供了重要参考。
▲肖俊宇课题组对IgM和lgA的结构解析成果
2020年，肖俊宇课题组对IgM和lgA的结构解析成果分别发表于Science和Cell Research等国际顶级期刊，引起了业内的广泛关注。值得一提的是，在同期的Science杂志中，同时在线发表了来自Genentech公司关于分泌型IgA的结构研究，与肖俊宇课题组的成果相互映衬，互为补充。这或许正表明了分泌型免疫球蛋白在医药产业中潜在的应用价值。
“尽管IgG本身的工艺化流程非常成熟，尤其近年来双特异性抗体等新形式分子陆续出现，但从蛋白结构的角度分析，IgM和IgA在总亲和力上仍具有明显的优势，并且可以在人体黏膜上发挥功能。”肖俊宇表示，“科学研究要做的，就是要找到能够发挥这些蛋白分子优势的疾病领域和应用场景。实际上，在对于癌症和新冠肺炎的研究中，科学家们已经在尝试这些思路。”
攻关新冠疫情——揭秘中和抗体作用机制
2020年初，新冠肺炎（COVID-19）疫情开始在全球肆虐。北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）主任谢晓亮院士带领大家积极投入抗疫工作，用最新的技术努力寻找治疗手段，联合多家单位为抗击新冠病毒贡献力量。恰值春节假期，肖俊宇收到了谢晓亮院士的合作邀请，希望借助结构生物学的手段进一步理解高活性中和抗体的分子机制。本着为疫情出一份力的初衷，肖俊宇第一时间投入了对新冠中和抗体的研究。
“那段时间，无论在技术、人力上确实都面临着极大的压力。”肖俊宇回顾道，“因为疫情原因，学生都还未返校，除了我自己，只有一名博士后支援，我们俩就这样钻研了一段时间。”随着疫情得以控制，课题组的同学才能陆续返校。在谢晓亮院士团队发现的抗体中，一个编号为BD-368-2的抗体在活性上表现突出。为了进一步探寻这些高活性中和抗体的分子机制，课题组成功解析了BD-368-2的一系列高分辨结构，阐明其识别spike蛋白（刺突蛋白）的机制，并发现其可与很多VH3-53/VH3-66型抗体同时结合RBD（受体结合域）。所谓spike蛋白，正是新冠病毒上负责与人体细胞受体ACE2结合的蛋白，而在spike蛋白中，存在一处真正与ACE2结合的关键部位，也就是RBD。肖俊宇的研究结果，不仅为进一步理解BD-368-2的活性机制、临床应用奠定了重要基础，也让团队萌生了针对新冠病毒的鸡尾酒治疗策略。当时的想法是因为病毒蛋白同时在两个抗体识别表位出现突变的概率相对较低，与单一抗体疗法相比，鸡尾酒疗法可以避免由于单抗体的选择压力而产生的逃逸突变，从而进一步降低它们在人群中的传播。
▲蛋白结构研究揭示新冠病毒中和抗体的分子机制
此后，由于全球范围新冠病毒的大范围传播，病毒突变株不断出现，抗疫工作遭受极大挑战。肖俊宇再度携手谢晓亮院士实验室，就已筛选出的可以有效中和Beta突变株的单克隆抗体进行了系统的分析，并依据结构信息分析了其组合策略和对于Delta突变株的应答情况，对突变株的候选药物分子开发给出了重要启示。
“结构生物学研究的一个重要目的就是能给蛋白功能解析和新药开发提供重要依据和思路，将更多基础科学发现转化到医药应用实践中。如果能为药物开发提供一些新的思路，解决一些患者的实际需求，这就是我最大的期盼”。展望未来的研究之路，肖俊宇一直坚信：尽管科研道路上的挑战一直不断，但我们不该给自己设限，永远不要停止探求新的科学问题，永远走在追逐的道路上。
来源：药明康德微信公众号
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