人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）的感染是全球范围内一个重要的公共卫生问题。HIV是一种以免疫系统为攻击目标的逆转录病毒，1981年在美国被首次发现[1]。人体一旦感染HIV，如果不加干预，体内CD4⁺ T细胞数目会逐渐减少，免疫系统功能部分或完全丧失，最终会发展为艾滋病（AIDS，即获得性免疫缺陷综合征）。

　　在HIV感染过程中，CD4⁺ T细胞是HIV攻击的主要靶细胞，而CD8+ T细胞是发挥抗病毒作用的主要细胞[2]。已知CD4⁺T细胞数量的减少和CD8⁺ T细胞功能的紊乱在AIDS进展中起着非常重要的作用，但T细胞由许多高度特化的具有不同免疫功能的亚群组成，HIV感染后不同亚群分别产生怎样的变化值得深入探究。

　　2022年3月29日，中国人民解放军总医院第五医学中心王福生院士团队与北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）、北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）、生命科学学院白凡教授团队合作，在Cell Discovery杂志在线发表了题为Global transcriptomic characterization of T cells in individuals with chronic HIV-1 infection 的研究论文。该研究采用单细胞多组学技术和流式细胞荧光分选技术，全面分析了慢性HIV感染期间T细胞亚群的免疫学特征和变化。

　　该研究分别富集了来自4名健康个体（HD组）和 14名慢性 HIV感染者外周血中的CD4⁺ T和CD8⁺ T 细胞，慢性HIV感染者包括 9个来自未经治疗的HIV感染者的样本（TP组)和8个接受ART治疗后的样本（ART组），其中3名感染者提供了ART治疗前后匹配的样本（图1）。结合单细胞转录组以及免疫组学数据，研究人员深度解析了HIV感染和ART治疗后T细胞的细胞组成和功能状态的动态变化。

　　图1：研究流程示意图与T细胞亚群图谱

　　研究人员发现，HIV感染者外周血中CD4⁺ Naive和CD8⁺ Naive细胞显著下降，具有高细胞毒性和克隆扩增的CD4⁺ T和CD8⁺ T细胞亚群显著增加；ART治疗后，效应型T细胞相对数量减少，同时CD4⁺ Naive和CD8⁺ Naive细胞的数量有所回升，但无法恢复到健康人的水平和状态。重要的是，本研究发现一群高表达GNLY基因的效应型CD4⁺ T和CD8⁺ T细胞，这些细胞在ART治疗后，不同于其他效应型T细胞，其相对比例不降反升（图2）。

　　图2：CD4⁺ T和CD8⁺ T细胞的组成变化图谱

　　研究者利用基于T细胞组成的层次聚类方法，将样本分成对应不同临床结果的三组（图3）。值得注意的是，ART治疗后的HIV感染者被分成了免疫响应良好和不良的两组。通过进一步扩大ART治疗队列发现，CD4⁺ Effector-GNLY和CD8⁺ Effector-GNLY细胞的比例同HIV感染者ART治疗后较差的免疫重建状态相关。

　　图3：高表达GNLY的T细胞在慢性HIV感染者中的临床意义

　　该研究深度解析了慢性HIV感染者外周血中T细胞亚群组成和状态的动态变化及ART治疗的影响，为临床诊断和科学研究提供了丰富的资源，有助于更好地了解慢性HIV感染期间的免疫反应，启发新的治疗思路。

　　解放军总医院第五医学中心王福生院士和北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）、生命科学学院白凡教授为本文的共同通讯作者。北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、生命科学学院博士研究生王湘铭和博士后邢旭东，解放军总医院第五医学中心张纪元副研究员、黄辉煌副主任医师为本文的共同第一作者。本项目获得国家自然科学基金创新团体项目（81721002）和北京大学临床科学家项目（BMU2019LCKXJ013）的资助。

　　原文链接： https://www.nature.com/articles/s41421-021-00367-x

　　参考文献

　　[1] Gottlieb, M.S. et al. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: evidence of a new acquired cellular immunodeficiency. N Engl J Med. 305, 1425-1431(1981).

　　[2] Deeks, S.G. et al. HIV infection. Nat Rev Dis Primers. 1, 15035(2015).