Cell Res. | 肖俊宇、谢晓亮团队联合发现针对新冠病毒突变株的强效全人源广谱中和抗体组合
随着新冠病毒在世界范围内的盛行，突变株不断涌现。世界卫生组织先后将4种突变株定义为“令人担忧的突变株（Variant of Concern, VOC）”：B.1.1.7（Alpha）、B.1.351（Beta）、P.1（Gamma）、以及B.1.617.2（Delta）。这些突变株的传播给全球的抗疫工作带来极大挑战，筛选针对这些新型变异病毒的高活性中和抗体也迫在眉睫。
2021年8月25日，北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）、北大清华联合中心（CLS）、北京大学生命科学学院肖俊宇和谢晓亮课题组共同在Cell Research上发表题为Structures of SARS-CoV-2 B.1.351 neutralizing antibodies provide insights into cocktail design against concerning variants的研究论文。 在前期研究中，谢晓亮团队通过分析新冠长期康复者以及疫苗接种者对B.1.351突变株的免疫应答情况，发现了一组可以有效中和 B.1.351 突变株的单克隆抗体（Cao et al., Cell Research 31:732-741, 2021）。本工作进一步分析了这些中和抗体的分子机制和配对情况。首先，通过假病毒中和实验，发现BD-812和BD-836两株抗体具有非常高的活性，对于B.1.351假病毒的中和均接近pM水平。高分辨单颗粒冷冻电镜研究表明，BD-812和BD-836分别结合在B.1.351突变株刺突蛋白受体结合结构域（RBD）的左右两肩，具有完全互不干扰的结合表位，且都能直接阻碍RBD与ACE2受体的结合。尤其重要的是，BD-812和BD-836与RBD的结合均不受Delta突变株中L452R和T478K两处突变位点的影响，假病毒实验也表明它们均可有效的对Delta突变株进行中和。
该工作还分析了其他抗体靶向B.1.351刺突蛋白的机制。BD-821和BD-771组合与上述BD-812/ BD-836的结合模式极为类似，也均对Delta突变株具有有效的中和活性；但与BD-812相比，BD-821在RBD上覆盖的界面较小，解释了其相对于BD-821较弱的中和活性。BD-813结合在RBD的背部，能直接阻断与ACE2的结合，也保持了对Delta突变株的活性。BD-744、BD-667和BD-804则结合在RBD的“胸膛（chest）”上，与ACE2的结合表位没有重叠，但这些抗体的表位都涉及Leu452位点，Delta突变株对它们产生了严重的逃逸。显然，Delta突变株中出现的L452R突变将会使很多靶向这一区域的中和抗体失效。
图1 靶向新冠病毒B.1.351突变体中和抗体的分子机制。
总之，该研究系统分析了一系列靶向B.1.351刺突蛋白的全人源化中和抗体，并依据结构信息分析了其组合策略和对于Delta突变株的应答情况。特别值得一提的是，来自长期康复者的BD-812/BD-836抗体组合表现非常突出，对Alpha、Beta、Kappa、Delta等突变株均展示pM级别的活性，有望成为针对新冠病毒突变株的候选药物分子。
肖俊宇研究员、谢晓亮教授和北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）曹云龙博士为本论文的共同通讯作者。北京大学生命科学学院杜硕、刘谱蓝、张志莹为该论文的共同第一作者。中国食品药品检定研究院王佑春、黄维金团队为假病毒中和实验提供了大力支持。该研究得到蛋白质与植物基因研究国家重点实验室、国家重点研发计划、国家自然科学基金委、北京大学生命科学学院启东产业创新基金的支持。