Cell | 北大携手多家单位研制新冠肺炎强效药 中和抗体成药有望
今日，Cell在线发表了北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心（ICG）谢晓亮课题组与合作团队的文章。文章题为“Potent neutralizing antibodies against SARS-CoV-2 identified by high-throughput single-cell sequencing of convalescent patients’B cells”，公布了其新型冠状病毒强效药研究的最新重要进展。
谢晓亮团队领衔多家合作单位，利用高通量单细胞测序技术，从新冠肺炎康复期患者血浆中成功筛选出多个高活性中和抗体。近日完成的小鼠实验已证实了该中和抗体的治疗和预防功效。目前，临床实验正在积极推进中。
Cell在线发文截图
中和抗体由人体免疫系统产生，可以有效阻止病毒感染细胞。目前，动物实验已证明该团队的中和抗体有望成为治疗新冠肺炎强效药，同时也可提供短期预防。这是科学抗疫的一个重要阶段性成果。
北京大学谢晓亮团队与北京佑安医院、中国医学科学院医学实验动物研究所、军事医学研究院微生物流行病研究所、北京义翘神州科技股份有限公司、上海药明生物技术有限公司、北京丹序药业有限公司等单位联合攻关，其中，曹云龙、粟斌、郭向华、孙文洁、邓永强、鲍琳琳、朱秦毓为共同第一作者，秦川、秦成峰、金荣华、谢晓亮为共同通讯作者。该工作开始于2020年1月27日，受到北京市委市政府和国家教育部、科技部的大力支持。
科研人员（部分）合影（左起依次为北京大学的耿晨阳、曹云龙、谢晓亮，佑安医院的粟斌、郭向华）
治疗新冠肺炎亟需强效药物。但目前已被证实有效的两种治疗方法中，小分子药物只是旧药新用，针对性不足，目前疗效有限；血浆疗法虽成效显著，但由于血浆来源有限，不能广泛使用。
血浆疗法的有效成分是特异性强的中和抗体。抗体药物是一种大分子药物，已经成功应用于艾滋病、埃博拉、中东呼吸综合征等疾病，但以往开发耗时太长，需要几个月甚至几年；而利用高通量单细胞测序技术在康复期病人血液中寻找中和抗体，可以将寻找时间从年缩短到月，效率大幅提升。
北大谢晓亮团队利用其在单细胞基因组学的专长，联合佑安医院，从60位康复期病人身上筛选出8558种病毒蛋白结合抗体序列，成功找出14株高活性的中和抗体。其中编号为BD-368-2的抗体表现突出，在假病毒实验中的半抑制浓度（IC50）达到1.2 ng/mL (8pM)；在军事医学研究院P3实验室进行的真病毒实验中，IC50达到15 ng/mL (100pM)。
BD-368-2抗体假、真病毒中和实验，IC50分别为8pM和100pM
近日完成的中和抗体体内抗病毒实验已经证实，利用中国医学科学院医学实验动物研究所秦川教授团队的hACE2转基因小鼠模型，感染SARS-Cov-2后给予BD-368-2的治疗使病毒载量下降~2400倍。而注射BD-368-2后可完全抑制小鼠的病毒感染，达到预防效果。
小鼠中和抗体治疗和预防实验（A）治疗组（绿色）：小鼠感染后2小时给予BD-368-2 抗体（N="3）；预防组（红色）：病毒感染前1天给小鼠注射BD-368-2" 抗体（N="3）；对照组（蓝色）：小鼠感染后2小时给予无关抗体（N=3）。（B）治疗组和预防组体重下降率低于对照组。（C）5天后，治疗组肺组织病毒载量较对照组降低~" 2400 倍，预防组肺组织未检测到病毒载量
研究团队的结构生物学家苏晓东、肖俊宇及其课题组还利用冷冻电镜（Cryo EM）得到新冠病毒Spike三聚体与中和抗体的高分辨率3.8Å三维结构密度图。数据显示，抗原上的中和抗体表位与ACE2的结合位点重合，从而揭示出中和作用的结构基础。另外谢晓亮团队还发现，利用抗体序列推算出的抗体与SARS病毒中和抗体在结构上的相似性筛选新冠病毒中和抗体，可大幅提高筛选效率。
冷冻电镜（Cryo EM）观察到的中和抗体与S蛋白相结合的三维结构（A&B），(C) ACE2和中和抗体与S蛋白结合的位点重合，这说明中和抗体阻止S蛋白与ACE2结合
文章指出，遴选出的中和抗体有治疗和短期预防两大应用。目前，谢晓亮团队及其合作者正积极推进临床实验，对成药充满信心。谢晓亮表示：“假使疫情冬天反复，我们的中和抗体届时可能已经问世。”药明生物正在为临床实验生产GMP级的药物，预计七月完成。由于国内病人数量很少，临床实验将在北京丹序药业有限公司协调下，在澳大利亚等国家进行。
免疫学家、清华大学医学院院长、清华大学免疫研究所所长、中国科学院院士董晨评论道：“这项工作通过最前沿的高通量单细胞测序技术筛选出优质中和抗体，结合动物模型，证实其优异的抗病毒能力，能够替代康复血浆疗法和克服其缺陷，为新冠病人，尤其是重症病人的治疗提供利器，是人类抗新冠斗争的一大进展，有非常重要的科学和实用价值。”
生物化学家和免疫学家、北京生命科学研究所副所长、中国科学院院士邵峰表示：“祝贺谢晓亮教授和他的合作者，利用最先进的单细胞测序技术，用短短的、不到三个月的时间，从康复期病人的血液中成功筛选到了针对新冠肺炎病毒的中和性抗体，并开展了临床前的动物实验，结果显示该抗体分子能够非常有效地抑制和短期预防新冠病毒的感染。在新冠病毒肆掠全球，严重危害人类生命健康和社会正常运行的危机时刻，谢晓亮和合作团队的卓有成效的杰出工作，让我们看到了开发出首个新冠肺炎强效药物的希望，也为人类最终战胜新冠病毒带来了曙光。”
延伸阅读：
生物医学前沿创新中心（Biomedical Pioneering Innovation Center, BIOPIC），原名生物动态光学成像中心，是北京大学于2010年成立的一个跨学科合作实体研究中心。中心的目标是发展和利用最先进的生物成像与基因测序手段，在分子和细胞水平上进行生命科学与医学基础研究。中心将配备世界一流的研究设备和条件，有重点地发展最新的生物成像和测序技术。
北京未来基因诊断高精尖创新中心（Beijing Advanced Innovation Center for Genomics，简称ICG）是2016年北京市在北京大学设立的一个多学科前沿交叉研究中心。ICG以基因组学关键突破为核心，以人类健康重大问题为导向，目标是建设成为国际领先的基因诊断研究机构。中心的长期目标正是通过精准基因组学、基因组编辑和功能解读的研究来发展技术驱动的生物医学，从而提高人类生殖健康水平、减少癌症引起的死亡。中心以人为本，强调源头创新和合作，加速基础科学研究到临床医学的转化。
北京佑安医院是一家以感染、传染及急、慢性相关性疾病群体为主要服务对象和重点学科，集预防、医疗、保健、康复为一体的大型综合性医学中心，并搭建起国际化高新医药科技临床与转化医学高端平台。
中国医学科学院医学实验动物研究所是从事实验动物学和比较医学科研与教学的专业研究所，是国家级的传染病和新药创制研究的实验动物技术平台的承担单位。
军事医学研究院微生物流行病研究所是围绕微生物侦查预警、检测鉴定、预防控制、救治药物和传染病流行病学等方面开展生物危害医学防护研究的专业研究所，拥有15个国家、军队、北京市重点实验室或研究中心。